Um novo estudo na área de biologia sintética para crias proteínas projetadas para reconhecer vias biológicas excessivamente ativas podem matar as células cancerígenas enquanto poupam seus pares saudáveis.
A abordagem personalizável, que os pesquisadores chamam de RASER, depende apenas de duas proteínas: a primeira é ativada na presença de um sinal de crescimento “sempre ligado”, freqüentemente encontrado em células cancerosas, e a segunda realiza uma resposta programada pelo pesquisador, como desencadeando a expressão de genes envolvidos na morte celular.
Embora os experimentos tenham sido confinados a células cultivadas em laboratório, os pesquisadores acreditam que os resultados podem levar a um novo tipo de terapia oncológica, na qual proteínas sintéticas proporcionam tratamentos altamente direcionados e personalizáveis para evitar os efeitos colaterais devastadores das opções atuais.
“Estamos efetivamente reconectando as células cancerosas para produzir um resultado de nossa escolha”, disse Michael Lin, MD, PhD, professor associado de neurobiologia e de bioengenharia. “Nós sempre procuramos uma maneira de matar as células cancerígenas, mas não células normais. Células cancerosas surgem de sinais errôneos que lhes permitem crescer de forma inadequada, por isso invadimos células cancerosas para redirecionar esses sinais defeituosos para algo útil.”
Um artigo descrevendo o trabalho será publicado em 2 de maio na Science. Lin é o autor principal. O ex-aluno de pós-graduação Hokyung Chung, PhD, é o principal autor.
Sinais de receptores
Muitos cânceres dependem de uma série de sinais que se originam de proteínas chamadas receptores que atravessam a membrana da célula. Estas cascatas de sinalização, ou vias, são utilizadas por células saudáveis para crescerem em resposta a estímulos externos, por exemplo, durante o desenvolvimento ou recuperação de lesões. Muitas vezes, no entanto, essas proteínas receptoras sofrem mutações ou superexpressas nas células cancerosas, de forma a tornar a proteína receptora “sempre ligada”, fornecendo à célula sinais constantes e não comprovados para o crescimento.
Os pesquisadores se concentraram em dois receptores, EGFR e HER2 – membros de uma família de receptores chamados de receptores ErbB – que muitas vezes impulsionam o crescimento dos cânceres cerebrais, pulmonares e de mama. O HER2, por exemplo, é alvo do Herceptin no câncer de mama.
Genomas humanos sintéticos já estão sendo fabricados
Muitos medicamentos anticancerígenos comuns, incluindo o Herceptin, bloqueiam a cascata de sinais desencadeados pela ativação do receptor. Infelizmente, no entanto, essas drogas não têm como discriminar entre as células cancerosas, nas quais a via é sempre ativada, e as células saudáveis cuidando de seus negócios como de costume. É aí que Lin e sua equipe entram.
“Nós não tivemos uma droga que pode dizer a diferença entre uma via de sinalização normalmente e uma que é anormalmente ativa”, disse Lin. “Sabíamos que precisávamos de uma estratégia melhor, uma maneira mais racional de tratar o câncer. Mas não tivemos como fazê-lo até recentemente”.
Biologia sintética para criar uma proteína
Chung e seus colegas projetaram uma proteína sintética que consiste em duas proteínas naturais fundidas – uma que se liga a receptores ErbB ativos e outra que cliva uma seqüência específica de aminoácidos. Eles então projetaram uma segunda proteína que se liga à superfície interna da membrana celular e contém uma sequência de “carga” personalizável que pode realizar ações específicas na célula. Quando a primeira proteína se liga a um receptor ErbB ativo, ela corta a segunda proteína e libera a carga no interior da célula.
“Quando a proteína receptora está sempre ligada, como ocorre nas células cancerosas, a proteína de carga liberada se acumula com o tempo”, disse Chung. “Eventualmente, o suficiente se acumula para ter um efeito na célula. Desta forma, o sistema produz um efeito apenas nas células cancerosas, e podemos converter o estado sempre ativo do receptor em diferentes resultados através da escolha da proteína de carga.”
Depois de várias rodadas de ajustes, a equipe viu que seu sistema RASER, que significa “Religação de Sinalização Aberrante para Liberação de Efetor”, era altamente específico para células de câncer dependentes da atividade do receptor ErbB. Para o primeiro teste, optaram por usar uma proteína envolvida no desencadeamento da morte celular como carga RASER.
Matando apenas células superativas
A equipe comparou o sistema RASER a duas terapias usadas atualmente para o câncer de mama metastático – um regime de quimioterapia e uma droga que bloqueia a atividade do ErbB – em vários tipos de células cultivadas: células de câncer de mama e pulmão nas quais a via ErbB era excessivamente ativa; culas de cancro da mama nas quais a actividade de ErbB era normal; e linhas celulares de pulmão e mama não cancerígenas.
Os pesquisadores descobriram que o regime tradicional de quimioterapia de carboplatina e paclitaxel matou todas as células indiscriminadamente. O efeito do inibidor da via ErbB na viabilidade das células variou e não se correlacionou de forma confiável com os níveis de atividade da via ErbB. Somente o RASER matou especificamente as células nas quais a via ErbB estava excessivamente ativa, poupando aquelas nas quais a atividade de ErbB era normal.
Enquanto muito trabalho ainda precisa ser feito na área da biologia sintética para saber se o RASER é eficaz em tumores humanos, os pesquisadores estão empolgados com as possibilidades de reengenharia do sistema para reconhecer outros receptores mutados em cânceres e trocar as cargas para obter resultados diferentes. Os desafios incluem aprender a melhor maneira de administrar proteínas sintéticas nos tumores e entender como o sistema imunológico pode reagir ao RASER. Mas Lin está otimista.
“Temos muito mais informações agora sobre genômica do câncer, sinalização e como as células cancerígenas interagem com o sistema imunológico”, disse Lin. “Finalmente está se tornando prático combinar esse conhecimento com abordagens de biologia sintética para lidar com alguns desses prementes problemas de saúde humana. O RASER é personalizável e generalizável, e nos permite, pela primeira vez, focar seletivamente as células cancerígenas, poupando as vias normais de sinalização.”
Fonte da história: Materiais fornecidos pela Stanford Medicine. Original escrito por Krista Conger.
Referência do Jornal:
Hokyung K. Chung, Xinzhi Zou, Bryce T. Bajar, Veronica R. Brand, Yunwen Huo, Javier F. Alcudia, James E. Ferrell Jr., Michael Z. Lin. Um caminho sintético compacto reconfigura a sinalização do câncer para liberação efetora terapêutica. Ciência, 2019 DOI: 10.1126 / science.aat6982
