Os transplantes de pele podem ser uma maneira eficaz de administrar terapia genética para tratar diabetes tipo 2 e obesidade. É o que sugere novas pesquisas feita em ratos. A técnica poderia permitir uma ampla gama de terapias baseadas em genes para tratar muitas doenças humanas.
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“Resolvemos alguns obstáculos técnicos e projetamos um modelo de transplante de pele de rato para rato em animais com sistemas imunes intactos”, diz o autor do estudo, Xiaoyang Wu, professor assistente no departamento de pesquisa de câncer da Universidade de Chicago.
“Nós pensamos que esta plataforma tem o potencial de levar a uma terapia genética segura e durável em camundongos. Esperamos que nos humanos faremos usando células selecionadas e modificadas da pele”. Podemos parar de envelhecer as células do nosso corpo.
A partir da década de 1970, os médicos aprenderam a colher células-tronco da pele de um paciente com feridas de queimadura extensivas. Elas foram cultivadas no laboratório e, em seguida, foi aplicada no tecido para fechar e proteger as feridas de um paciente. Essa abordagem agora é padrão. No entanto, a aplicação de transplantes de pele é melhor desenvolvida em humanos do que em camundongos. “O sistema do rato é menos maduro”, diz Wu. “Levamos alguns anos para otimizar nosso sistema de cultura de organoides de pele em 3D”.
Este estudo é o primeiro a mostrar que um enxerto de pele projetado pode sobreviver a longo prazo em camundongos de tipo selvagem com sistemas imunes intactos. “Temos uma taxa de sucesso melhor que 80 por cento com transplante de pele”, diz Wu. “Isso é emocionante para nós”. Os pesquisadores se concentraram no diabetes porque é uma doença comum que não pode ser tratada pela entrega estratégica de proteínas específicas. 3 tendencias da biotecnologia para prestar atenção de perto em 2017.
Eles inseriram o gene para o peptídeo tipo glucagon 1 (GLP1), um hormônio que estimula o pâncreas a secretar insulina. Esta insulina extra remove a glicemia excessiva da corrente sanguínea, evitando as complicações da diabetes. GLP1 também pode atrasar o esvaziamento gástrico e reduzir o apetite.
Engenharia genética de precisão
Usando CRISPR, uma ferramenta para engenharia genética precisa, eles modificaram o gene GLP1. Eles inseriram uma mutação, projetada para prolongar a meia-vida do hormônio no fluxo sanguíneo, e fundiu o gene modificado em um fragmento de anticorpo para que ele circulasse no fluxo de sangue por mais tempo. Eles também anexaram um promotor induzível, o que lhes permitiu ativar o gene para fazer mais GLP1, conforme necessário, expondo-o ao antibiótico doxiciclina. Em seguida, eles inseriram o gene nas células da pele e cultivaram essas células em cultura.
Quando essas células cultivadas foram expostas a uma interface ar/líquido no laboratório, estratificaram, gerando o que os autores chamavam de “organoide” semelhante a uma pele em várias camadas.
Em seguida, eles enxertaram essa pele alterada por gene cultivada em laboratório em camundongos com sistemas imunes intactos. Não houve rejeição significativa dos enxertos de pele transplantados.
Quando os ratos comeram alimentos contendo pequenas quantidades de doxiciclina, eles liberaram níveis dose-dependentes de GLP1 no sangue. Isso aumentou rapidamente os níveis de insulina no sangue e reduziu os níveis de glicose no sangue.
Quando os pesquisadores alimentaram ratos normais ou alterados por genes, uma dieta rica em gordura, ambos os grupos rapidamente ganharam peso. Eles se tornaram obesos. Quando os ratos normais e alterados por genes obtiveram a dieta rica em gordura juntamente com diferentes níveis de doxiciclina, para induzir a liberação de GLP1, os camundongos normais cresceram e os camundongos que expressam GLP1 apresentaram menos ganho de peso.
A expressão de GLP1 também reduziu os níveis de glicose e reduziu a resistência à insulina. “Juntos, nossos dados sugerem fortemente que a terapia genética cutânea com expressão induzível de GLP1 pode ser usada para o tratamento e prevenção de obesidade e patologias induzidas pela dieta”, escrevem os autores. Ferramentas de saúde do Google visam facilitar o auto-diagnóstico.
Quando transplantaram células humanas alteradas por genes para ratos com um sistema imune limitado, viram o mesmo efeito. Esses resultados, segundo os autores, sugerem que “a terapia genética cutânea para a secreção de GLP1 pode ser prática e clinicamente relevante”.
Essa abordagem, combinando uma edição precisa do genoma in vitro com a aplicação efetiva de células de engenharia in vivo, poderia fornecer “benefícios significativos para o tratamento de muitas doenças humanas”, observam os autores.
“Nós pensamos que isso pode fornecer uma opção segura a longo prazo para o tratamento de muitas doenças”, diz Wu. “Poderia ser usado para fornecer proteínas terapêuticas, substituindo as proteínas que faltam por pessoas com defeito genético, como a hemofilia. Ou poderia funcionar como uma poluição metabólica, eliminando várias toxinas”.
As células progenitoras da pele possuem várias vantagens únicas que são perfeitas para a terapia genética. A pele humana é o órgão maior e mais acessível do corpo. É fácil de monitorar. A pele transplantada pode ser removida rapidamente, se necessário. As células de pele proliferam rapidamente em cultura e podem ser facilmente transplantadas. O procedimento é seguro, minimamente invasivo e barato.
Há também uma necessidade. Mais de 100 milhões de adultos dos EUA têm diabetes (30,3 milhões) ou prediabetes (84,1 milhões), de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Mais de dois adultos em cada três estão acima do peso. Mais de um em cada três são considerados obesos.
Outros autores do estudo são da Universidade de Chicago e da Universidade de Illinois em Chicago. Os Institutos Nacionais de Saúde, a Sociedade Americana do Câncer e a Fundação V financiaram o estudo.
