Ele marca a primeira estreia do CRISPR na cena clínica dos EUA e já faz muito tempo. Já em meados de 2016, a equipe já havia recebido a aprovação do FDA para avançar com seu conceito. No entanto, eles não registraram o teste até o início de 2018, tomando precauções cuidadosas para não estragar a introdução de CRISPR no mainstream biomédico.
Isto está em contraste com a China, que, devido a regras de registo clínico mais frouxas, iniciou o seu primeiro ensaio clínico CRISPR para o câncer em 2017 e está agora tentativamente à frente na corrida global pela dominância CRISPR.
Na virada do século, ao mesmo tempo em que prometia fazer ajustes genéticos como uma “bala de prata” médica, a UPenn fez um tratamento de terapia genética para um paciente de 18 anos chamado Jesse Gelsinger. Ele morreu.
A morte de Gelsinger agora é amplamente considerada o evento que definiu a terapia genética por décadas. Investigações subsequentes no estudo encontraram vários problemas, incluindo dados sub-notificados sobre os efeitos colaterais do tratamento em animais e vários conflitos de interesse.
Obviamente, muita coisa depende do novo julgamento. E a tragédia de Gelsinger surge como uma história de advertência, já que a equipe prontamente avança. No entanto, a reunião de CRISPR com CAR-T é semelhante a uma reunião final de Winterfell, unida e posicionada para lutar contra uma das ameaças mais sombrias e mais cruéis da humanidade (desculpas para quem não é fãs de Game of Thrones!).
“2019 é o ano em que as rodinhas de treinamento se soltam e o mundo consegue ver o que CRISPR realmente pode fazer pelo mundo no sentido mais positivo”, disse o especialista em edição genética Dr. Fyodor Urnov no Instituto Altius de Ciências Biomédicas, em Seattle. , que não está envolvido no julgamento.
Veja o que você precisa saber.
A estrela principal é o CAR-T, a terapia revolucionária do câncer que “eleva” as células do sistema imunológico do corpo com hacks genéticos inteligentes. A primeira terapia desse tipo, Kymriah, da Novartis, foi aprovada pelo FDA para alguns tipos de câncer no sangue resistentes ao tratamento infantil em 2017.
Aqui, os médicos extraem as células T do próprio paciente, um tipo de glóbulo branco que normalmente age como o observador do corpo contra o câncer e a infecção. As células cancerígenas eventualmente aprendem a fugir das células T ou a desarmar as tropas – enquanto transformam suas próprias células normais em cancerosas, expandindo assim sua legião tumoral.
O CAR-T usa terapia genética para recarregar as células T abatidas. O estudo da UPenn, por exemplo, baseia-se em um vírus semelhante ao HIV para entregar uma proteína “rastreadora” artificial nessas células. Esses rastreadores de designers caçam habilmente uma proteína apelidada de NY-ESO-1, que salpica certas superfícies de células de câncer como um farol de busca.
O CRISPR amplifica o efeito CAR-T: a equipe está usando a ferramenta de edição de genes para apagar três “freios” diferentes nas células T. Eliminar os dois primeiros, TCR α e TCR β, mantém as células editadas sob controle para evitar incêndios auto-imunes amigáveis e permite que as “proteínas rastreadoras” adicionadas prosperem em grande número. Eliminar o terceiro, PD-1, previne um fenômeno chamado exaustão de células T. É apropriadamente chamado: aqui, células tumorais secretam moléculas que literalmente desligam a atividade das células T, eliminando seu poder de matar.
Essas células T editadas são então expandidas no laboratório em centenas de milhões antes de serem infundidas de volta no paciente.
Combinar CAR-T e CRISPR usado em humanos, em teoria, poderia ter “melhorado a atividade antitumoral e aumentado a persistência”, escreveu o Dr. Françoise Baylis na Universidade de Dalhousie em um comentário de 2017, que não está envolvido no estudo.
“Terapias celulares [para câncer] são tão promissoras, mas a maioria das pessoas que recebem essas terapias tem uma doença que recai”, disse o líder do estudo, Dr. Edward Stadtmauer à Nature na época, acrescentando que CRISPR poderia eliminar as vulnerabilidades da CAR-T câncer e sistema imunológico do próprio corpo.
Ambos os pacientes tiveram seus glóbulos brancos naturais esgotados usando drogas quimioterápicas antes da infusão, abrindo caminho para as células T supercarregadas tomarem seu lugar.
O ponto principal aqui, enfatiza a equipe nos documentos de registro do estudo, é menos sobre a eficácia do tratamento e mais sobre segurança. Uma medida principal é rastrear a resposta do paciente após uma única infusão das super-células e monitorar sinais de toxicidade.
Não é uma ação pequena: Gelsinger morreu de efeitos colaterais de terapia gênica em que seu sistema imunológico se descontrolou e fechou seus órgãos e cérebro em apenas quatro dias. Porque CAR-T e CRISPR estão brincando com o sistema imunológico, a equipe é extremamente cuidadosa para monitorar os pacientes para quaisquer sinais de um iminente furacão imunológico.
Edição de genes humanos está prestes a acontecer
A segunda medida é mais prática: a equipe espera obter dados sobre a viabilidade de fabricar células T editadas por quádruplos, o que é um pesadelo de engenharia. Por exemplo, o vírus usado no CAR-T pode correr solto, inserindo várias cópias de um gene quando não deveria. Ou não poderia fazer seu trabalho de entrega de genes. As células CAR-T simplesmente não poderiam sobreviver a outra rodada de edição CRISPR usado em humanos.
Temos que verificar cuidadosamente as células T desreguladas por genes quanto à pureza, viabilidade, eficiência e proteção contra a contaminação do tumor, escreveu a equipe. Espera-se que este primeiro passo demore até cinco anos.
Enquanto isso, a equipe também estará monitorando os pacientes para um primeiro teste de eficácia: se a terapia puder reverter os cânceres e, em caso afirmativo, por quanto tempo os pacientes estão em remissão e suas taxas de sobrevida global. Ao todo, a equipe espera recrutar 18 pacientes para este estudo inicial – um tamanho de amostra muito pequeno. No entanto, considerando os perigos, o julgamento representa um primeiro passo louvável e deliberado para liberar os poderes da CRISPR em seres humanos.
Depois, há problemas com efeitos fora do alvo, especialmente do CRISPR. A edição de mais de um gene aumenta a chance de excluir um gene essencial inocente e não direcionado ou transformar as próprias células CAR-T pré-cancerosas. Resultados recentes sugerem que as células que sobrevivem à edição CRISPR também tendem a ser aquelas que se voltam contra o corpo.
Alguns cientistas também argumentam que não houve uma quantidade suficiente de testes com animais – com amostras grandes o suficiente para justificar o julgamento em humanos. Mas a equipe argumenta que seus resultados anteriores passaram por uma revisão cuidadosa e extensiva tanto do mérito científico quanto da ética.
O estudo da UPenn não é o único teste CRISPR no horizonte – ele apenas foi o primeiro nos EUA. No início deste ano, na Europa, um paciente foi tratado com CRISPR para a beta-talassemia, uma doença hereditária do sangue. Testes adicionais para a doença falciforme e cegueira hereditária também estão correndo para testes em humanos.
Como acontece com qualquer terapia experimental inovadora, não há garantias.
“Todo ser humano no planeta deve esperar que essa tecnologia funcione. Mas isso pode funcionar. Pode não funcionar”, disse a bioeticista Dra. Laurie Zoloth, da Universidade de Chicago. “Qualquer primeiro uso em humanos, temos que ser extremamente cuidadosos.”
Mas para a Dra. Mildred Cho, bioeticista da Universidade de Stanford, os experimentos de segurança animal para algo completamente revolucionário só podem ir tão longe. Ela disse: “Muitas vezes temos que dar o salto de fé.”
Publicado originalmente em Singularity Hub
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